2013: Il nuovo Virus-C ha fatto la sua comparsa e ha gettato il mondo nel caos.
Leon S.Kennedy, affiancato dalla sua nuova e misteriosa collega Helena Harper, si trova faccia a faccia con lo zombie del Presidente degli Stati Uniti Adam Benford (il successore del Presidente Graham); inizia così la sua investigazione nelle stradine della cittadina canadese di Tall Oaks, scoprendo la verità su una nuova infezione.
Nello stesso tempo, dall'altra parte del globo, i due agenti della BSAA Chris Redfield e Piers Nivans indagano su un' epidamia scoppiata nella cittadina cinese di Lanshiang, trovandosi tuttavia davanti a nuovi terrificanti mostri, i J'avo, e a uomini infettati dal Virus-C.
Intanto nell'Est Europa fa la sua comparsa un giovane mercenario di nome Jake Muller, accompagnato da una cresciuta Sherry Birkin; i due sono costretti a fuggire da Ada Wong e dai suoi uomini, interessati al sangue del giovane.
Infatti a detta della donna, che pare essere la responsabile degli attacchi bioterroristici, Jake Muller sarebbe figlio di Albert Wesker.
Tra spostamenti di locations e crossing over tra le tre vicende, i sei protagonisti scopriranno di più suoi misteriosi avvenimenti e scriveranno il destino del mondo.
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