Leon Kennedy, una recluta poliziotto dinamica e piena di entusiasmo, arriva a Raccoon City per cominciare una nuova vita, ma trova la città stranamente deserta, il misterioso silenzio della sera rotto solo da passi sporadici nell'oscurità e dal debole, alieno lamento di qualcosa che si avvicina...
Claire Redfield, l'avventata ma ingegnosa sorella minore di Chris Redfield — uno degli ex membri scomparsi dell'unità speciale STARS — viene in città in cerca del fratello, ma quello che vede porta solo nuovi interrogativi e fa sorgere dei dubbi sul destino di Chris...
Perché Raccoon City è ormai divenuta una necropoli. In un laboratorio segreto celato molto al di sotto delle sue strade, un tempo vivaci e frequentate, il balordo tentativo della Umbrella Corporation di recuperare un'arma mutagena dal potere devastante ha causato una terribile fuga virale, trasformando ogni uomo, donna e bambino presente in città in un morto vivente, preda di un feroce appetito.
Claire e Leon hanno solo una possibilità se vogliono salvarsi: raggiungere la centrale di Polizia e cercare una via di fuga. Altri, però, hanno già trovato rifugio entro quelle mura, e non tutti sono dalla loro parte...
